體外診斷（In Vitro Diagnosis，下稱IVD），是指在人體之外,，通過對人體樣本（血液,、體液、組織等）進行檢測而獲取臨床診斷信息,，進而判斷疾病或機體功能的產(chǎn)品和服務(wù),。IVD已經(jīng)成為人類疾病預(yù)防、診斷,、治療日益重要的組成部分,，是現(xiàn)代疾病與健康管理不可或缺的工具，也被譽為醫(yī)生的“眼睛”,。國家知識產(chǎn)權(quán)局專利分析普及推廣項目體外診斷專利分析課題組以專利為視角,，對IVD產(chǎn)業(yè)專利狀況進行分析，以期為行業(yè)提供參考,。
體外診斷專利分析課題組從全球?qū)＠暾堈w態(tài)勢出發(fā),，基于生化診斷、免疫診斷,、分子診斷,、即時檢驗（Point-of-care testing，下稱POCT）技術(shù)等細分技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)發(fā)展情況,，結(jié)合羅氏,、雅培、丹納赫,、西門子醫(yī)療等典型企業(yè)的產(chǎn)品與專利發(fā)展情況等方面進行研究,。
全球?qū)＠暾垜B(tài)勢 截至2019年10月15日，全球范圍內(nèi)提交的涉及體外診斷技術(shù)的專利申請共計98萬件,，其中在華專利申請共計13.4萬件,，占比13.67%。近10年,，我國體外診斷技術(shù)的專利數(shù)量增長明顯高于全球,，成為全球重要的體外診斷新興市場（如圖1、圖2所示）,。
全球的目光多集中于生化,、免疫與分子診斷領(lǐng)域的體外診斷技術(shù)研發(fā)，涉及生化,、免疫,、分子診斷技術(shù)的專利申請分別占體外診斷技術(shù)領(lǐng)域申請總量的12%、34%,、29%,?！?/span>
從體外診斷技術(shù)的專利申請國別/地區(qū)分布來看，美國（16.0114萬項）,、中國（13.0585萬項）,、日本（9.1582萬項）、歐洲（7.3001萬項）是最為熱門的布局地,。
經(jīng)過多年的并購整合,，全球體外診斷領(lǐng)域市場呈現(xiàn)出被羅氏、雅培,、丹納赫,、西門子醫(yī)療四大巨頭壟斷的格局，相應(yīng)地,，這些企業(yè)的專利申請量也位居前列,。
關(guān)鍵領(lǐng)域技術(shù)發(fā)展
1.生化診斷領(lǐng)域
全球生化診斷相關(guān)專利的公開總量呈現(xiàn)平穩(wěn)增長態(tài)勢。從樣本模塊,、試劑模塊,、反應(yīng)模塊、清洗模塊及系統(tǒng)控制模塊5個細分領(lǐng)域的國內(nèi)外主要申請人對比分析發(fā)現(xiàn),，每個細分領(lǐng)域的國外主要申請人都是以羅氏,、強生為首的公司為主,，而國內(nèi)主要申請人則以高校,、科研機構(gòu)為主?！?/span>
從技術(shù)構(gòu)成來看,，在聚集誘導(dǎo)發(fā)光技術(shù)方面，專利申請展現(xiàn)出高熒光量子產(chǎn)率,、高吸收系數(shù),、良好的水溶性、高穩(wěn)定性等技術(shù)發(fā)展需求,，尺寸形貌精準可控的,、熒光強度可精準量化的熒光探針仍有較大的開發(fā)空間和專利布局空間；在生化分析儀共性模塊方面,，主要被跨國公司主導(dǎo),，高精度、高穩(wěn)定性以及封閉化是專利發(fā)展的方向,，旋轉(zhuǎn)式機械結(jié)構(gòu)優(yōu)化,、調(diào)度和控制方案定制、多功能,、全自動模塊仍有較大的開發(fā)和專利布局空間,?！ ?/span>
2.免疫診斷領(lǐng)域
免疫診斷是細分規(guī)模最大的體外診斷子行業(yè)并仍處于快速發(fā)展之中。對免疫化學(xué)試驗物質(zhì)制備,、抗原或抗體的擴散與遷移,、免疫化學(xué)用品的固定載體等細分領(lǐng)域的專利申請進行分析可以發(fā)現(xiàn)，這些細分領(lǐng)域主要被國外生物醫(yī)藥巨頭所主導(dǎo),，其中,，羅氏與雅培處于絕對的優(yōu)勢地位。
從技術(shù)構(gòu)成來看,，跨國企業(yè)已在化學(xué)發(fā)光免疫分析技術(shù)領(lǐng)域形成了較為完整的專利布局,，在細分領(lǐng)域的研發(fā)方向上需集成材料（新納米材料）、液面檢測/液路系統(tǒng)等多學(xué)科力量整體突破,；而對于酶聯(lián)免疫分析技術(shù)來說,，雖因其具有檢測速度快、費用低廉等優(yōu)勢,，目前仍處于廣泛應(yīng)用的狀態(tài),，但羅氏等全球領(lǐng)先企業(yè)近年來的專利申請多為化學(xué)發(fā)光技術(shù)，其專利布局重點已呈現(xiàn)出向化學(xué)發(fā)光免疫分析轉(zhuǎn)型的態(tài)勢,。在單分子ELISA,、結(jié)合貴金屬納米粒子的檢測、用于細胞因子的檢測等領(lǐng)域仍有較大的發(fā)展空間,。酶聯(lián)免疫吸附測定（ELISA）技術(shù)的部分代表性專利有US9689879（修飾的Fyn激酶SH3結(jié)構(gòu)域的特異性和高親和力結(jié)合蛋白）,、WO2014036495（葉酸受體的診斷）、WO2014100439（B7-H4特異性抗體）,、WO2014055784（重鏈和輕鏈多肽的定量方法）,、US12882601（抗體純化）、US10289044（通過酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）測定樣品中生物活性物質(zhì)濃度）,、US5106726（丙型肝炎病毒檢測）,、US10687035（細胞相關(guān)CA125/O772P的抗體）。
3.分子診斷領(lǐng)域
分子診斷在全球范圍內(nèi)都處于發(fā)展初期,，專利申請涉及的細分領(lǐng)域較多,。其中，實時聚合酶鏈式反應(yīng)技術(shù)領(lǐng)域在遺傳病,、傳染病,、復(fù)雜疾病的診斷中有較多的布局拓展空間，其熒光材料,、結(jié)構(gòu)設(shè)計和數(shù)字技術(shù)的集成是我國當前的短板,；基因測序技術(shù)領(lǐng)域正在經(jīng)歷從第二代測序技術(shù)向第三代測序技術(shù)的迭代，在第三代測試儀的專利布局競爭中,，我國仍存在較大短板,，需集成多方力量聯(lián)合攻關(guān),；基因多態(tài)性檢測與伴隨診斷領(lǐng)域，在具體的突變位點和應(yīng)用方面,，有較大的布局空間,；循環(huán)腫瘤細胞檢測技術(shù)領(lǐng)域中，循環(huán)腫瘤細胞的富集和分離仍有許多關(guān)鍵瓶頸待解決,，分離原理等方面的關(guān)鍵技術(shù)有待開發(fā),。
4.POCT領(lǐng)域
POCT發(fā)展始于20世紀中期,，相關(guān)研究呈現(xiàn)出整體高速發(fā)展態(tài)勢,。從專利申請量分布來看，該領(lǐng)域相關(guān)核心技術(shù)包括基于紙或膜的診斷平臺,、多重診斷平臺,、檢測物的拓展、微流控的廣泛運用,。
雅培公司的部分代表性POC檢測專利有CA2784351（用于POCT的鉸接芯外殼）,、CN108709834（生物液體樣本成像方法）、US10247741（微環(huán)境傳感器）,、US15052317（液體樣品中的混凝測量傳感器）,、CN104081207（分析物檢驗筒）、EP2939023（競爭性免疫測定）,、JP5855640（生物流體分析與運動）,、EP2932260（使用加速度和方位/傾斜度數(shù)據(jù)的系統(tǒng)）、US10203275（從顯微鏡圖像進行自動化全血樣分析）,?！?/span>
典型企業(yè)專利分析
羅氏是全球制藥和診斷領(lǐng)域的領(lǐng)導(dǎo)者,，集團的核心業(yè)務(wù)包括制藥和診斷兩個部分,，其中診斷業(yè)務(wù)占比23%，羅氏是全球體外診斷領(lǐng)域?qū)＠暾埩孔畲蟮膶＠麢?quán)人,。
雅培是一家全球性,、多元化醫(yī)療保健公司，其制藥業(yè)務(wù)占28%,、醫(yī)療設(shè)備業(yè)務(wù)占38%,、體外診斷業(yè)務(wù)占34%。
丹納赫是全球領(lǐng)先的科學(xué)與技術(shù)創(chuàng)新產(chǎn)品與服務(wù)的設(shè)計商及制造商,。
西門子醫(yī)療擁有最齊全的體外診斷產(chǎn)品線,，包括免疫、生化,、分子,、血球,、POCT等，是體外診斷領(lǐng)域布局最齊全的企業(yè),。
表1,、表2、表3,、表4分別為羅氏,、雅培、丹納赫,、西門子醫(yī)療在體外診斷技術(shù)細分領(lǐng)域的開發(fā)熱點分布,。
技術(shù)展望與建議
基于以上分析，為促進體外診斷技術(shù)進一步發(fā)展,，筆者認為,，還應(yīng)從提升行業(yè)分工與產(chǎn)業(yè)合作、加快多學(xué)科交叉融合研發(fā),、聚焦個性化醫(yī)療等方面下功夫,。
由于體外診斷技術(shù)和產(chǎn)品的多樣性、市場的廣泛性,，國內(nèi)的企業(yè)不僅要加強自主開發(fā)研究,，還要嘗試聯(lián)合研發(fā)、合作生產(chǎn),、共同市場推廣,、產(chǎn)業(yè)整合等。
我國眾多科研院所,、高校,、醫(yī)院開展的體外診斷的器械領(lǐng)域技術(shù)攻關(guān)，已奠定了良好的研發(fā)基礎(chǔ),，但是臨床對接不夠,，缺少臨床需求導(dǎo)向和大樣本、多中心的臨床應(yīng)用評價研究,，建議加快體外診斷器械的多學(xué)科交叉融合開發(fā)與臨床應(yīng)用,。
隨著個性化醫(yī)療時代的來臨，醫(yī)學(xué)的各個領(lǐng)域都發(fā)生了巨大變化,，臨床藥物的研發(fā)和應(yīng)用也開始從通用性醫(yī)療逐步向個性化醫(yī)療轉(zhuǎn)變,。為了將藥物更好地應(yīng)用于目標患者，避免不必要的醫(yī)療資源浪費,，“伴隨診斷”等迎合市場需求的技術(shù)領(lǐng)域不斷崛起,，這些領(lǐng)域?qū)＠趬据^少，將為我國企業(yè)提供機會,。
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